盈彩网app注册网 - 360百科

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

加快发展数字经济 助力提升产业链韧性******

　　作者：龚诗阳（北京师范大学经济与工商管理学院副教授）、李倩（北京外国语大学国际商学院副教授）均系北京市习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心特约研究员）

　　党的二十大报告提出“着力提升产业链供应链韧性和安全水平”。2022年中央经济工作会议也把“加快建设现代化产业体系”作为2023年经济工作的主要任务之一，并在五大政策组合中强调“产业政策要发展和安全并举”。经过改革开放四十多年的快速发展，我国已形成规模庞大、配套齐全的完备产业体系，成为全球唯一拥有联合国产业分类中全部工业门类的国家，在全球产业链中扮演着越来越重要的角色。然而，近年来受到全球经济增长放缓、地缘政治冲突等多重因素影响，我国产业体系也遇到产业基础能力不够强、产业链存在堵点卡点、部分关键技术受制于人等问题。只有加快建设现代化产业体系，打造完整而有韧性的产业链，才能把产业安全、经济安全、国家安全牢牢掌握在自己手中。数字经济在维护产业链稳定、增强产业链韧性中大有可为。大力发展数字经济，充分发挥我国海量数据和丰富应用场景优势，推动数字技术与产业链深度融合，对于发挥数字经济优势，构建自主可控、安全高效的产业链，提高产业链供应链稳定性和竞争力，加快建设现代化产业体系具有重要意义。

　　数字经济为增强产业链韧性提供坚实支撑

　　数字经济是以数据资源为关键要素，以现代信息网络为主要载体，以信息通信技术融合应用、全要素数字化转型为重要推动力的新经济形态。党的十八大以来，我国高度重视发展数字经济并取得显著成就，数字经济对经济社会发展的引领支撑作用日益凸显。随着数字经济发展战略深入实施，数字经济已成为我国产业链安全和发展的坚实支撑。

　　发展数字经济，为增强产业链韧性提供数据支撑。数据是重要的生产要素，是国家基础性战略资源。充分发挥大数据的乘数效应，采好、管好、用好数据，能够激发产业链各环节潜能，了解和追踪产业链动态，提升风险应对能力。在企业层面，工业物联网的应用和普及，实现了研发、生产、经营、服务等全环节的数据采集，通过大数据分析，能够提升企业发展态势研判和精准管理水平，有助于提前预判和应对可能的风险。在产业层面，“用数据说话、用数据决策、用数据管理、用数据创新”的大数据思维与应用，已从数据基础较好的金融、通信等产业逐步向智能制造、数字农业等领域拓展。多级联动的国家工业基础大数据库和各类行业数据库的建立，促进形成供需精准对接、及时响应的数据共享机制，有助于分析预测产业链薄弱环节，形成产业链协同发展机制。

　　发展数字经济，为增强产业链韧性提供技术支撑。只有将数字技术的命脉牢牢掌握在自己手中，才能在技术研发上实现自立自强，从而在产业链自主安全方面掌握主动权。数字经济的发展与数字技术的发展相互促进，随着数字经济快速发展，我国数字技术的发展也日新月异，为产业链升级和现代化产业体系建设提供了新的技术路线。一方面，我国数字技术研发投入逐年上升，关键核心技术不断取得突破，带动关键产品技术创新能力大幅提升。例如，量子计算原型机等基础前沿领域取得原创性突破，人工智能等关键数字技术领域发明专利授权量居世界首位。另一方面，数字技术的应用促进传统产业全方位、全链条转型升级，企业研发水平和生产效率显著提升。推进传统产业的数字化改造，既可以通过更新技术和智能化设备提高劳动生产率，又可以通过提高信息和数据的准确性和整合效率激发创新。截至2022年6月，我国工业企业数字化研发设计工具普及率达75.1%。通过智能化改造，110家智能制造示范工厂的生产效率平均提升32%，产品研发周期平均缩短28%。

　　发展数字经济，为增强产业链韧性提供设施支撑。新一代数字基础设施是推进产业数字化的基石。党的十八大以来，我国数字基础设施实现跨越式发展，为产业链自主安全提供坚实支撑。在信息基础设施方面，我国已建成全球最大光纤和移动宽带网络，2021年光缆线路长度已达5481万公里。截至2022年7月，我国已许可的5G中低频段频谱资源总量位居世界前列，累计建成开通196.8万个5G基站。网络基础设施全面向IPv6演进升级，2021年互联网普及率已提高至73%，覆盖10.32亿人。这些数字基础设施的建设，将国内超大规模市场优势和人口红利有效转化为数据红利。同时，我国在算力基础设施方面居世界领先水平，构建了全国一体化的大数据中心体系。截至2022年6月，我国数据中心机架总规模超过590万标准机架，建成153家国家绿色数据中心，建成一批国家新一代人工智能公共算力开放创新平台。信息通信网络和算力基础设施的快速发展为产业互联网、工业互联网、车联网等发展提供重要设施保障，为产业智能化改造和数字化转型奠定了坚实基础，有力确保了产业链的自主可控。

　　数字经济赋能产业链韧性的重点领域

　　当前，数据作为关键生产要素的价值日益凸显，数字经济正在成为重组全球要素资源、重塑全球经济结构、改变全球竞争格局的关键力量。我国在数字经济方面具有良好基础和显著优势，必须牢牢抓住数字技术发展主动权，加快发展数字经济，维护产业链的安全稳定、自主可控，加快推动现代化产业体系建设。

　　以数字经济进一步促进不同产业协同发展。目前我国产业链在行业方面形成了较为完整的布局，我国也是全球唯一拥有制造业全产业链的国家。为更好提升产业对抗不确定性的能力，必须加速推进产业数字化和数字产业化，分行业精准施策，锻长板补短板。对产业链进行系统梳理，摸清关键核心技术和零部件的薄弱环节，预先做好顶层设计。重点行业应聚焦战略前沿领域，集中优质资源合力攻关，增强产业链关键环节竞争力。培育发展先进制造业和战略性新兴产业，如智能制造、云计算、工业软件等，推动数字产业集群化发展，释放数字对经济发展的放大、叠加、倍增作用，持续提升产业集群辐射带动能力。

　　以数字经济进一步促进不同区域协同发展。党的二十大报告提出，深入实施区域协调发展战略，推动西部大开发形成新格局，推动东北全面振兴取得新突破，促进中部地区加快崛起，鼓励东部地区加快推进现代化。2022年3月，工信部、国家发改委等十部门联合发布《关于促进制造业有序转移的指导意见》，提出引导产业合理有序转移，充分发挥各地区比较优势，促进形成区域合理分工、联动发展的制造业发展新格局，维护产业链供应链的完整性。数字经济在优化地区产业结构，促进区域协同发展中具有重要作用。一方面，数字化基础设施的建设为实现产业跨地区转移提供坚实基础。国家的“东数西算”工程，通过在资源、电力、自然条件等方面具有优势的西部地区建设数据中心，将东部算力需求有序引导到西部，并带动相关产业有效转移，有力地促进了东西部协同发展，为延展产业链条和维护产业链安全提供坚实基础。另一方面，数字化产业带形成的数字化网络体系，突破了行政区划，呈现出区域集中与全国分散并存的格局，集聚联动效应明显，能够深化跨区域的大范围协作。

　　发挥数字经济优势，促进国内循环和国际循环。通过发展数字经济，可建立实时在线的数字化市场，打破时空限制，促进供给和需求的高效匹配，畅通国内国际双循环。在国内循环方面，数字经济有助于推动高质量全国统一大市场的建立，更高效地推进国内超大规模市场中的资源整合和业务融合，协同产业链上下游，更好释放规模效应。在国内大循环的支撑下，大力发展数字贸易和电子商务，深化产业链国际合作，有效利用全球要素和国际市场资源，推动数字技术和贸易活动深度融合，通过平台经济等引领数字贸易加快发展、促进产业链升级重构，催生新的产业增长点。随着我国数字贸易和跨境电商的发展，必将进一步扩大高水平对外开放，提升我国产业链国际竞争力。

　　《光明日报》（ 2023年01月10日 11版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）